PUBLICIDAD
Edición | Fibromialgia.nom.es 08-09-2008
Traducción | Cathy Van Riel
Fuente |Rosamund Vallings MNZM, MB BS
6 Mayo 2008 -- www.anzmes.org.nz
Para MÉDICOS
Cambridge. Inglaterra, 6 de Mayo 2008
Por Dr. Ros Vallings MNZM, MB BS
Dr. Rosamund Vallings MNZM MB BS (London) informa sobre los hallazgos investigacionales y clínicos en todo el mundo y opina que esta conferencia dió una buena visión global del estado actual del conocimiento sobre EM/SFC
Índice
Revisión de los aspectos clínicos de EM/SFC
Disfunción inmune intracelular en EM/SFC.
El desarrollo de los servicios clínicos para los enfermos de EM/SFC.
Investigaciones centradas en el paciente y aspectos clínicos.
Tratamientos que tienen como diana el ciclo de metilación
Las vías de cuidado adoptadas en la práctica clínica
Estudios clínicos que enfocan asuntos autonómicos
Un centro de excelencia
Investigaciones actuales en Nevada
Aspectos vasculares e inflamatorios de EM/SFC
Una revisión de los estudios moleculares en EM/SFC
El registro sueco de gemelos – en búsqueda de un biomarcador
Fiebre Q, Rickettsia y SFC
Introducción
El 6/5/08 atendí a la Conferencia Internacional sobre las Investigaciones Biomédicas sobre EM/SFC en Hinxton, Cambridge, Reino Unido. Participaron 130 personas y se presentaron investigaciones muy interesantes del mundo entero. La conferencia fue patrocinada por ME Research UK y el Irish ME Trust. Tristemente, Vance Spence, quien había organizado la conferencia e iba a ofrecer una visión global introductoria, estaba demasiado enfermo para atender. La conferencia fue abierta formalmente por uno de los patronos Roger Jefcoate, CBE, quien describió ME Research UK como dirigente mundial en las Investigaciones Biomédicas en EM/SFC lo que presentó una señal de esperanza para los sufridores y para sus cuidadores.
Revisión de los aspectos clínicos de EM/SFC
La primera presentación fue por parte de la Profesora Nancy Klimas (Florida, USA) con una visión global por parte de Vance Spence, seguida por su propia presentación que revisaba los aspectos clínicos de EM/SFC. Explicó cómo tenemos que salir de las definiciones del caso clínico hacía los subgrupos biomédicos y describió la definición Canadiense como más clínica al incluir las disfunciones autonómica, neuroendocrina e inmune. Siente que el síntoma más importante de todos es la crisis post-esfuerzo y destacó la importancia de que disponemos ahora de una definición del caso pediátrico. Los niños pueden recibir un diagnóstico después de 3 meses de enfermedad. Se incluyen otros varios síntomas, como alteraciones del ritmo del sueño y la no- restauración, dolor más generalizado y migratorio y la inclusión de 2 o más manifestaciones neurocognitivas y de síntomas de naturaleza autonómica, neuroendocrina u inmunológica.
También se mencionaron unas cuantas condiciones solapantes como Fibromialgia, Síndrome de la Guerra del Golfo y la Sensibilidad Química Múltiple.
Epidemiológicamente esta enfermedad tiene en los EEUU una incidencia de 522 por 100.000 mujeres y 291 por 100.000 hombres. Esto lleva a una reducción del 50% de los ingresos en casa, y una pérdida de productividad de 9$ billones de dólares. Hay probablemente 1.000.000 sufridores en los EEUU de una enfermedad que puede ser tan severa con el fallo cardíaco congestivo.
En el Reino Unido, 44% de los médicos no tienen confianza para hacer el diagnóstico y los que lo hacen suelen tener un familiar con la enfermedad. La patogénesis implica una combinación de susceptibilidad genética acoplada con un evento y/o infección desencadenante, cuyos mediadores (inmune, endocrino, neuroendocrino, psicológico) llevan a los resultados y la persistencia sobre la salud.
Unas diapositivas mostraron la interacción entre los varios sistemas corporales implicados, para explicar los muchos y variados síntomas. La duración de la enfermedad tiende a llevar, con el tiempo, a un solapamiento y un cambio de síntomas donde un área afecta la otra.
En esta enfermedad hay una cascada inmune que lleva a una crónica activación inmune, con un cambio de la dominancia Th1 a la Th2. La activación inmune lleva a defectos funcionales. El nivel de severidad depende de las citocinas pro-inflamatorias.
Se discutieron la persistencia y reactivación viral con referencias a estudios sobre HHV6, Entero virus y EBV. En los estudios de HHV6 se encontró que 79% de los pacientes tenían actividad HHV6 (comparado con 22-54% de los controles) y 28 de 144 tenían HHV6 en el líquido espinal, y 7 de 35 en otro grupo. Limpiar el fluido espinal llevó a una gran mejoría en 5 de 8 personas, pero los agentes antivirales empleados son potentes y tóxicos.
Se encontraron enterovirus en 13% de las biopsias musculares y en 60% de las biopsias gástricas en aquellos con síntomas gástricos.
En EBV se ve dUTPase como modulador inmune que sobrerregula las citocinas.
Endocrinológicamente hay un reducido output de cortisol debido a varios mecanismos, como un feedback negativo aumentado, una función receptora aumentada y deterioras respuestas de ACTH y cortisol a desafíos. Hay posibilidad de anomalía de DHEA.
Hay muchos síntomas de disfunción autonómica. Esta ocurre como resultado de disfunción parasimpática con una sobre-activación simpática. Entre los muchos efectos se encuentran la hipotensión mediada neuralmente, hipotensión ortostática, lento vaciado gástrico, variabilidad del latido cardíaco, inestabilidad hemodinámica (mostrada en la mesa basculante), declive de la función cognitiva después de cinta rodante, perfusión anormal en el cerebelo, reducida perfusión en región cerebral media y una caída de la presión sanguínea que causa brote.
En el sistema nervioso central las anomalías del triptófano en el líquido cerebroespinal resultan de anomalías en el nivel de serotonina y sus precursores. Los PET scans han mostrado que la 5HTP binding está reducida. Hay una pronunciada reducción de transportadores serotónicos en el anterior cingulado. Es evidente la reducción de la material gris en los más severamente afectados. Hay utilización de regiones más extensas que lo normal del cerebro para procesar tareas. Esto fue mostrado con fMRI y mPASAT. Ha sido mostrado que "la práctica hace la perfección" y de hecho es posible rebobinar el cerebro.
El sueño es usualmente anormal con intrusión de ondas alfa, alteración de liberación hormonal y bajada del recuento de células NK. También hay disminución del umbral del dolor inducido por el ejercicio.
Los estudios genéticos son muy excitadores. 35 genes han sido expresados diferencialmente, lo que se relaciona con la activación de las células T, y anomalías neuronales y mitocondriales. Se han identificado hasta 6 subgrupos. EM/SFC es una enfermedad compleja y hay que seguir definiendo los subgrupos.
Se discutieron muchos tratamientos:
Inmunomoduladores:
Ampligen.
Isoprinosina, talidomida, antiTNFa, anticuerpos monoclonales.
Estudio de linfocitos autólogo.
Antimicrobianos: Antivirales como foscanet, valganciclovir.
Endocrino: Florinef (falló cuando se utilizó solo).
Eritropoietina (muy modesto beneficio).
Autonómico: Betabloqueadores para regular la bomba.
Medicamentos HPA (no particularmente útiles).
Sueño: rutina del sueño.
Tricíclicos.
Oxibato de sodio (tiene que haber estudio del sueño para eliminar apnea).
Pregabalina.
Melatonina (resultados mixtos).
Metabolismo celular
Medicamentos dirigidos hacía el SNC
Nutrición: CoQ10, ácido alipoico, NADH etc
Volver a poner en forma física: Cortos ratos de 5 minutos de ejercicio en vertical seguido por 5 minutos de trabajo de flexibilidad en horizontal pueden ser más manejables.
Había que animar los ejercicios para incrementar la flexibilidad y la cantidad de músculos.
Estudios de expresión genética con técnicas de micro-ensayos ayudarán a dirigirnos hacía aquellos medicamentos que serán aptos para cada subgrupo, con la meta eventual de ser un abordaje preventivo. Se mejora la calidad de vida con un abordaje multidisciplinario y cuidados compasivos.
Disfunción inmune intracelular en EM/SFC.
Dr. Jo Nijs (Bruselas) dio una visión global de la disfunción intracelular inmune en EM/SFC. Describió la desregulación de la inmunidad intracelular y de la sobrerregulación de la vía de la RNaseL (debido al clavaje proteolítico de la RnaseL nata), y la apoptosis de las células inmunes. Un virus en una célula lleva a la liberación de interferón, con cambios en la actividad de la célula huésped lo que afecta las enzimas, (PKR, RNaseL).
Se incrementan los neutrófilos apoptósicos lo que lleva al suicidio celular, que es sobre-activo en EM/SFC.
Están aumentados los receptores TNFa, el clavaje RNaseL es equivalente a la actividad de la caspasa y hay clavaje G-actia. Hay interacción entre las células NK y las infecciones. Los datos en conflicto respecto al funcionamiento de la enzima PKR en las células sanguíneas pueden reflejar etapas de la enfermedad o distintos subgrupos.
La importancia clínica de esto es una reducción de la calidad de vida y una reducción de la capacidad de ejercicio, ambas afectadas por la actividad intracelular. La sobre-actividad de la elastasa puede ser una importante consideración y los inhibidores neutrófilos de elastasa pueden resultar útiles porque la elastasa solamente puede ser importante y necesaria cuando el cuerpo lucha contra una infección masiva.
Se necesitan estudios sobre de medicamentos en combinación con la intervención con ejercicios, ya que los medicamentos pueden disminuir los efectos secundarios de los ejercicios, llevando así a una mejora de la efectividad.
Pueden resultar útiles los medicamentos que luchan contra el estrés oxidativo inducido por los ejercicios y el subsiguiente malestar post-esfuerzo. Los medicamentos que tienen como diana la vía 2.5A sintetasa/RNaseL en combinación con una cuidadosa intervención de ejercicios también pueden ser de futuro interés.
El desarrollo de los servicios clínicos para los enfermos de EM/SFC.
Dr. Gregor Purdie (Escocia) como consejero de atención primaria para el Ministerio de Salud del Reino UNido (GP advisor to the UK NHS) estudió el desarrollo de servicios clínicos para la gente con EM/SFC. Destacó que el conocimiento viene del contacto con el paciente. Este año hubo algunos progresos positivos. Sigue habiendo mucha necesidad de servicios clínicos, educación e entrenamiento. Se deben apoyar las investigaciones y trasladarlas en herramientas clínicas. Tenemos que preguntarnos ¿Quién tiene que hacer esto, cuándo y cómo?
En la actual "pirámide de cuidados" con atención primaria en la base y los cuidados terciarios especialistas en la cima, se ve más esfuerzo en la base y gran parte de este trabajo es hecha por organizaciones voluntarias. Hay que trabajar en todos los niveles: local, regional, nacional e internacional. El personal implicado debería incluir un abordaje multidisciplinario con consultores especialistas, médicos de cabecera, personal de enfermería, fisioterapeutas, terapeutas ocupacionales, etc. Todos tienen un papel y la meta eventual sería unos Centros de Excelencia Especializados para esta enfermedad difícil que nos deja perplejos.
Investigaciones centradas en el paciente y aspectos clínicos.
Dr. Byron Hyde (Ottawa, Canadá) habló de varias investigaciones centradas en los pacientes y en los aspectos clínicos y presentó su punto de vista que EM y SFC no son la misma cosa. Describió la EM como resultado de lesión cerebral crónica, usualmente como resultado de una infección, a menudo durante una epidemia. Esta lesión es medible y sobre todo en el área límbica. Demostró esto con unos cuantos escáneres cerebrales.
Ha estudiado la fase viral larga de herpes y de EBV y opina que no es probable que sean la causa primaria de la enfermedad. Los Echo virus podrían ser más importantes. Se han encontrado Echo virus en algunos pacientes hasta 3 años después de caer enfermos. En otro estudio, en 2008, encontró que la vacunación contra la Hepatitis B llevó a 22% de los casos de EM. Hizo mención de la alta incidencia que hay ahora de enterovirus en China. En otro estudio encontró que mercurio, plomo, zinc; cobre a aluminio estaban elevados en 11 de 53 pacientes.
Generalmente los pacientes sufren de sueño pobre lo que lleva a memoria a corto plazo pobre y a inadecuada producción de hormona de crecimiento humana. Solamente 1 de 53 pacientes tenían un patrono de sueño normal con escáner de cerebro normal resultante. Generalmente la saturación del oxígeno en el cerebro estaba tan baja como 88% o menos. Concluyó con el estudio de un caso de un atleta Olímpico que parecía tener una EM clásica, pero en el que se encontró que realmente tenía un tumor en el atrio. Utilizó este caso como ilustración de la importancia de investigaciones concienzudas.
Tratamientos que tienen como diana el ciclo de metilación
Dr. Derek Englander (Nueva York) habló de los tratamientos que tienen como diana el ciclo de metilación. Es un ciclo complejo y parte del metabolismo general. Presentó una diapositiva muy complicada para demostrarnos lo compleja que es la bioquímica asociada con esta enfermedad. Su equipo ha desarrollado un protocolo durante estos últimos 15 años después de tratar a 800 pacientes, 65% de ellos se han beneficiado. Inicialmente se emplearon inyecciones semanales IM de kutapressin. Subsiguientemente se teorizó que había un defecto en el ciclo de metilación posiblemente debido a un defecto en el genoma. Ahora se ha desarrollado un protocolo más amplio con glutatión, vitaminas B, zinc, magnesio y unos cuantos aminoácidos.
Las vías de cuidado adoptadas en la práctica clínica
Dr. Gavin Spickett (Newcastle upon Tyne) discutió las vías de cuidado adoptadas en la práctica clínica en el Norte de Inglaterra.
Esto es basado en la valoración médica y la intervención terapéutica. Se utilizaron las guías NICE para las derivaciones, pero no hay un modelo preferido de tratamiento, que se tiene que revisar regularmente. El diagnóstico es de exclusión, buscando las otras causas de fatiga, como infecciones, enfermedad de tejido conectivo, enfermedad auto-inmune, problemas de sueño y enfermedad cerebral orgánica. Hay solapamiento con SCI, POTS, FM, sobre-entrenamiento, etc. Todo está almacenado en una base de datos.
Se necesitan médicos físicos con experiencia médica y específicos protocolos de tratamiento. Hay una vía de derivación para los médicos de atención primaria y se anima a derivar a los niños de manera temprana (a las 6 semanas). Se recomiendan análisis de sangre previos para eliminar otras causas, como enfermedad celiaca, encontrada comúnmente. A pesar de esto se ve que el 17% de los pacientes tienen otras condiciones. Los pacientes más mayores y cansados necesitan un estudio más intensivo para buscar otras condiciones.
Para incrementar la conciencia de una cantidad de médicos de atención primaria se organizaron unos días de entrenamiento. Al principio no tenían mucho éxito, paro actualmente se suscriben muchos.
Hay que destacar que, con el ejercicio graduado, el 57% de los pacientes recaían.
Estudios clínicos que enfocan asuntos autonómicos
La Dra. Julia Newton (Newcastle) discutió los estudios clínicos que enfocan asuntos autonómicos, con particular referencia al ratio cardíaco y la regulación de la Presión Sanguínea (PS).
La disfunción autonómica es fuertemente asociada con la fatiga en muchos pacientes con EM/SFC.
Hay un problema de sincronicidad entre los sistemas simpático y parasimpático.
90% de los pacientes con EM/SFC tienen Intolerancia Ortostática (IO). Cuanto más alta la puntuación de IO, mayor la fatiga.
52% de los pacientes experimentan una caída de la PS en la mesa basculante.
Los MRI scans han mostrado que hay un deterioro en el deshecho de protones (“impaired proton removal”) desde los músculos durante el ejercicio en los pacientes, por esto se postula que la fatiga surge debida al deterioro del “pH run-off” desde los músculos durante el ejercicio, lo que puede ser influenciado por la disfunción autonómica.
Las investigaciones ahora se concentran en cómo ayudar a los pacientes a volver a equilibrar el equilibrio parasimpático/simpático.
Un centro de excelencia
Annette Whittemore, (Nevada, USA), la presidenta del Whittemore-Petersen Institute for Neuro-immune Disease no pudo estar presente, y por esto habló por ella Dr. Dan Petersen (Nevada, EEUU). Se está desarrollando un centro de excelencia de 7.500 metros cuadrados con un coste de $US 78 millones. Será una facilidad comprensiva de investigación dedicada a pacientes con enfermedades neuro-inmunes como EM/SFC, FM, EM atípica y otras enfermedades con presentación similar. Está localizada en el Centre for Molecular Medicine, Universidad de Nevada. Ya se están estableciendo las investigaciones y se busca actualmente marcadores bio-inmunes que podrían llevar a tratamientos más efectivos, y también se estudian los pacientes con EM/SFC que luego desarrollan cáncer.
Investigaciones actuales en Nevada
Dr. Dan Petersen habló después de las investigaciones que se están haciendo actualmente en Nevada. Empezó diciendo que en los EEUU el 10% de los pacientes consume 70% de los dólares que se gastan en la salud, y el diagnóstico de la enfermedades crónicas y su manejo son culpables de una significativa proporción. Se están diseñando y implementando enfoques centrados en el paciente y costo-efectivos.
El deterioro oxidativo es evidente en EM/SFC y hay necesidad de demostrar esto a las aseguradoras.
Es ampliamente recomendable hacer pruebas de la tolerancia al ejercicio con intercambio de gases exhalados (“expired gas exchange”), pero se necesitan hacer pruebas en parejas porque la actuación en el segundo test, con un intervalo de 2 días, es significativamente disminuida. Otras investigaciones que se harán abordarán la identificación de subgrupos, estudiar el papel de los virus en el desarrollo de neoplasias en pacientes crónicamente afectados, mirar la médula espinal como reservorio de HHV6 ya que los análisis sanguíneos (“PBMCs”) raras veces muestran la HHV6, y se emprenderán los estudios colaboradores con ensayos virales para identificar a pacientes potenciales que pueden estar a favor de una terapia específica antiviral.
Un estudio presentado analizó las citocinas y las quimocinas encontradas en un estudio controlado y encontraron las quimocinas dramáticamente altas, con una desregulación Th1/Th2. Estos patronos podrían resultar ser diagnósticamente útiles y terapéuticamente potenciales. Se utiliza el campo especializado de las Informantics para analizar y manejar las complejas interrelaciones que implican longitudinalmente a múltiples variables.
Aspectos vasculares e inflamatorios de EM/SFC
Los aspectos vasculares e inflamatorios de EM/SFC fueron presentados por Dr. Faisel Khan (Dundee). Hay cada vez más evidencia que los pacientes con EM/SFC tienen asociados síntomas cardiovasculares.
La función endotelial es un importante regulador de la función vascular y un bien establecido marcador de eventos cardiovasculares. Los pacientes con EM/SFC tienen respuestas vasculares significativamente aumentadas a la acetilcolina (ACh) comparado con los sujetos control. Esto puede ser una consecuencia de un ataque de los radicales libres en la expresión de la acetilcolinesterasa sobre el endotelio vascular, dando lugar a una reducida expresión de la enzima, resultando en la prolongación de la respuesta Ach.
La rigidez arterial también es significativamente elevada en EM/SFC comparado con los controles, y esto está asociado con una elevación de la CRP, lo que apunta a una inflamación de bajo grado y a estrés oxidativo. Todo esto puede resultar en una hemodinámica desfavorable y en un incremento de los riesgos de eventos cardiovasculares en los pacientes con EM/SFC. La incrementada rigidez e inflamación arterial pueden ser reguladas por niveles de Vitamina D.
Otros factores de riesgo para los pacientes con EM/SFC pueden ser la tendencia de tener bajo el colesterol HDL y alto el LDL.
La Isoprostana es un marcador del estrés oxidativo, y en EM/SFC se eleva con la intolerancia al ejercicio. El estrés oxidativo puede llevar a daño endotelial.
Una revisión de los estudios moleculares en EM/SFC
Dr. Jonathon Kerr (Londres) dio una revisión de los estudios moleculares en EM/SFC en su centro. Se han identificado 88 genes de los cuales solamente 3 estaban infra-regulados – los otros estaban todos sobre-regulados. Las funciones altamente representadas eran enfermedad y función hematológica, enfermedad y función inmunológica, cáncer, muerte celular, respuesta inmune e infección.
13 factores de trascripción estaban sobre-representados. Los datos de los pacientes con EM/SFC revelaron 7 subtipos con distintas diferencias en puntuaciones del SF-36, fenotipos clínicos y severidad.
12 genes fueron vinculados con el EBV. Es ahora importante determinar lo que representan estos subtipos que parecen tener sentido biológicamente. Las posibilidades para el tratamiento con 5 potenciales medicamentos con estos genes como diana deberían proporcionar una rationale para el tratamiento. El estudio tiene que ser confirmado y replicado y hay que testar la especificidad de los genes. Debería ser posible un eventual test de diagnóstico para los subtipos.
El registro sueco de gemelos – en búsqueda de un biomarcador
La profesora Birgitta Evengard presentó el trabajo de su equipo con el registro sueco de gemelos en búsqueda de un biomarcador (“Swedish Twin registry”). 31.406 gemelos individuales, de 12.407 parejas completas, respondieron a una entrevista a telefónica y 1 de cada 5 clamaba estar cansado. 2.36% tenía fatiga con síntomas sugestivos de SFC de una duración de al menos 6 meses.
Fueron identificadas 33 parejas de gemelos monozigóticos discordantes en SFC y 1779 gemelos individuales para ser estudiados más tarde. No había diferencia entre los sexos respecto los síntomas, pero las hembras tenían síntomas más severos.
No había asociación con edad, educación u ocupación. La cantidad media de síntomas era 2.4. Los síntomas más comunes eran dificultades de sueño, deterioro cognitivo, mialgias y dolor articular.
Los estrógenos pueden ser el regulador clave. Es un regulador del crecimiento y de la diferenciación del tracto reproductor, pechos, SNC y sistema esquelético.
Los receptores alfa y beta estrógeno (ERa and ERß) están implicados en varias enfermedades. Había una reducida expresión de los ERß en los pacientes consistente con una patogénesis inmunomediada en el SFC.
También había un deterioro del eje HPA, disfunción inmune (con dinámica de citocinas anormal), comunicación anormal sangre/cerebro y antecedentes de infecciones.
El 75% mejoró con valganciclovir.
Los genes fueron identificados en 20 de las mujeres y se detectaron otros 2 virus (virus huérfanos).
Fiebre Q, Rickettsia y SFC
La fiebre Q, Rickettsia y SFC era el tópico discutido por Dr. Stephen Graves (NSW, Australia). Las Rickettsia son bacterias gram-negativas transmitidas por un vector artrópodo. Se llamaron así por Ricketts, el microbiólogo y no tienen nada que ver con rickets debido a la malnutrición.
Los pacientes responden de diferentes maneras:
Muerte.
Infección, luego recuperación
Enfermedad auto-inmune
Síndrome de Fatiga Crónica. (10-20%)
La enfermedad debida a Rickettsia honei y la Fiebre Q causada por Coxiella burnetii tienen ambas secuelas similares.
El SFC es sobre todo una infección post-infecciosa, y la Fiebre Q y Rickettsia pueden ser precipitantes.
El antígeno microbiano puede persistir. Estas bacterias tienen un estilo de vida intracelular.
En la Post Fiebre Q el antígeno microbiano persiste en la médula espinal y en las células sanguíneas rojas.
El microbio C. burnetii no es viable porque una respuesta célula mediada lo ha matado, pero puede persistir como células undergraded con algo de ADN. El antígeno solo se encuentra en su forma más virulenta. La persistencia del antígeno microbiano parece causar disregulación de la cascada de citocinas que lleva a una fatiga incesante en unasub-población genéticamente predispuesta. La relevancia de esto puede significar que la vacuna contra la fiebre Q debería tener un impacto positivo sobre la incidencia del SFC en Australia.
Como siempre cuando termina una conferencia, hay una sensación de tristeza cuando uno se despide otra vez de viejos amigos, pero inevitablemente una gran sensación de excitación y la esperanza de progreso y nuevas ideas. Gracias a Vance Spence y Neil Abbott, y a sus contrapartidos Irlandeses para su brillante organización de este maravilloso evento, al que tuve el privilegio de atender en un entorno inglés tan encantador. Y, también muchas gracias a ANZMES para permitirme participar.
Rosamund Vallings MNZM, MB BS
6 Mayo 2008
 |
Atrás |
|
