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La genética para modular el tratamiento en el dolor | ||
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Edición y traducción | fibromialgia.nom.es 29/07/2009 La genética para modular el tratamiento en el dolorAutores | Jörn Lötsch, Gerd Geisslinger,and Irmgard Tegeder El tratamiento inadecuado en el dolor agudo y crónico sigue siendo una de las principales causas de sufrimiento e insatisfacción en la terapia del dolor. La causa de la variables en el éxito de la terapia farmacológica para controlar el dolor y responder a a analgésicos radica en la diferencias genéticas. El fenotipo del paciente puede ser considerado como el resultado de los efectos sinérgicos o antagónicos de varias variantes genéticas presentes simultáneamente en un individuo. Unas variantes podrían modular el riesgo de desarrollar la enfermedad o de la evolución clínica de el dolor(por ejemplo, migraña, fibromialgia, dolor de espalda). Otras variantes podrían modular la percepción del dolor (por ejemplo, OPRM1 o variantes GCH1 protectoras que confiere el dolor moderado, aumentando el tono del sistema opioide endógeno o disminuyendo la formación de óxido nítrico). Otros polimorfismos podrían alterar los mecanismos de control farmacocinético y la disponibilidad local en las moléculas de activar su efecto analgésico (por ejemplo, disminución de la CYP2D6 relacionadas con la activación de codeína a la morfina). Además, las variantes genéticas pueden alterar los mecanismos de control de la farmacodinámica interacciónando con moléculas analgésicas (por ejemplo, las mutaciones de los receptores de opioides). Por último, la dosis de opiáceos podrá incrementar en función del riesgo de la adicción a las drogas (por ejemplo, la disminución de los polimorfismos DRD2 el funcionamiento de recompensa del sistema dopaminérgico). La compleja naturaleza del dolor hace que la participación de diversos mecanismos como; nocicepción, drogas de acción, la farmacología de drogas, el dolor y posiblemente la enfermedad, la adicción a sustancias, o incluso un enfoque en el modelo multigénico podría exigir a la genética que aisle la base individual del dolor según el genotipo del paciente. Corresponding author. Tel.: +49 69 6301 4589; fax: +49 69 6301 7636. doi:10.1016/j.pharmthera.2009.06.010 Genetic modulation of the pharmacological treatment of painaPharmazentrum frankfurt/ZAFES, Institute of Clinical Pharmacology, Johann Wolfgang Goethe-University, Theodor-Stern-Kai 7, D-60590 Frankfurt am Main, Germany
AbstractInadequately treated acute and chronic pain remains a major cause of suffering and dissatisfaction in pain therapy. A cause for the variable success of pharmacologic pain therapy is the different genetic disposition of patients to develop pain or to respond to analgesics. The patient's phenotype may be regarded as the result of synergistic or antagonistic effects of several genetic variants concomitantly present in an individual. Variants modulate the risk of developing painful disease or its clinical course (e.g., migraine, fibromyalgia, low back pain). Other variants modulate the perception of pain (e.g., OPRM1 or GCH1 variants conferring modest pain protection by increasing the tone of the endogenous opioid system or decreasing nitric oxide formation). Other polymorphisms alter pharmacokinetic mechanisms controlling the local availability of active analgesic molecules at their effector sites (e.g., decreased CYP2D6 related prodrug activation of codeine to morphine). In addition, genetic variants may alter pharmacodynamic mechanisms controlling the interaction of the analgesic molecules with their target structures (e.g., opioid receptor mutations). Finally, opioid dosage requirements may be increased depending on the risk of drug addiction (e.g., DRD2 polymorphisms decreasing the functioning of the dopaminergic reward system). With the complex nature of pain involving various mechanisms of nociception, drug action, drug pharmacology, pain disease and possibly substance addiction, a multigenic or even genome wide approach to genetics could be required to base individualized pain therapy on the patient's genotype. Keywords: Pharmacogenetics; Pain; Personalized therapy; Opioids; Non-opioid analgesics Abbreviations: ABCB1, P-glycoprotein gene (ATP-binding cassette, subfamily B, member 1 gene); ADRB2, β2 adrenoceptor gene; BH4, tetrahydrobiopterin; COMT, catechol-O-methyltransferase; COX, cyclooxygenase; CYP2C9, cytochrome P450 2C9; CYP2C19, cytochrome P450 2C19; CYP2D6, cytochrome P450 2D6; CYP3A5, cytochrome P450 3A5; CNS, central nervous system; DRD2, dopamine receptor 2 gene; EM, CYP2D6 extensive metabolizer phenotype; FAAH, fatty acid amide hydrolase; GCH1, guanosin triphosphate cyclohydrolase 1; GIRK, G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channel (=potassium inwardly-rectifying channel); GRK, G protein-coupled receptor kinase; HSAN, hereditary sensory and autonomic neuropathy; IL, interleukin; KCNJ, potassium inwardly-rectifying channel; MC1R, melanocortin 1 receptor (alpha melanocyte stimulating hormone receptor) gene; OPRD1, δ-opioid receptor gene; OPRM1, µ-opioid receptor gene; P-gp, P-glycoprotein; PTGS2, cyclooxygenase 2 gene (prostaglandin-endoperoxide synthase 2 gene); PM, CYP2D6 poor metabolizer phenotype; SNP, single nucleotide polymorphism; TRPA1, transient receptor potential cation channel, subfamily A, member 1; TRPV1, transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 1; UGT2B7, uridine diphosphate glucuronosyltransferase 2 family, polypeptide B7; UM, CYP2D6 ultrafast metabolizer phenotype Article Outline
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